Cours sur: La Tuberculose

Bonjour, je suis Docteur Crevon. Je suis médecin à l'hôpital des genettes et je travaille dans le service des maladies infectieuses et de médecine interne de cet hôpital. Le module que nous allons aborder maintenant est celui de la tuberculose. C'est une affection qui garde une actualité malgré le fait que ce soit une vieille dame. Le plan que nous utiliserons est assez classique. Celui où on se reposera donc la définition, l'épidémiologie, on étudiera la physiopathologie et les formes cliniques de la tuberculose. Le traitement, difficultés actuelles et le rôle. Les objectifs de ce module seront donc de connaître l'épidémiologie de la tuberculose, de savoir définir une tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire, de connaître la transmission et les facteurs favorisants de la tuberculose, de connaître le traitement, ses effets secondaires et de connaître les mesures d'isolement. La tuberculose, ça reste un fléau de l'humanité et cela depuis ses origines où elle avait la dénomination de peste blanche. C'est un agent pathogène qui a été décrit par Koch dans les années 1880 environ. Et un tiers de la population de la planète est infectée par le BK. Environ 2 milliards d'individus. L'incidence annuelle de nouveaux cas est évaluée à 8 millions et la prévalence, c'est-à-dire le nombre total de patients atteints est évalué à entre 16 et 20 millions de cas. La mortalité reste présente puisqu'elle est de l'ordre de 3 millions et la tuberculose est considérée comme étant la 5ème cause de décès après les maladies cardiovasculaires, les infections respiratoires, le cancer et les maladies diarrhéiques. Il existe une inégalité puisque 90 % des cas s'observent dans les pays en voie de développement et comme on le verra, de nombreux facteurs environnementaux et sociaux expliquent ce dernier. La mortalité, l'incidence et la prévalence diminuent cependant dans le monde entier depuis le dernier rapport. Et l'épidémie de tuberculose reste importante en Asie et en Afrique. Près de 60 % des cas vont concerner l'Est et le Pacifique Ouest qui fait le compte 24 % des cas mondiaux et la plus forte morbidité. Ce qui se fait jour actuellement, c'est l'apparition de deux tuberculoses résistantes au traitement standard. L'Inde, la Chine, la Fédération de Russie, l'Afrique du Sud comptent à peu près 60 % des cas de tuberculose résistante et avec un accent particulier sur l'Europe centrale et l'Asie centrale. 80 % des patients qui cumulent infection VIH et tuberculose résident en Afrique. C'est un état de fait qui favorise également le développement des tuberculoses. La connaissance de la situation de base se base sur les déclarations des différents pays. Et en France, cette déclaration est obligatoire. Ce qui explique pourquoi peut-être le nombre de cas est relativement faible. On voit sur cette carte la différence sur la zone Europe, l'incidence de la tuberculose par 100000 habitants. On voit que dans les pays de l'Ouest, elle est relativement faible et elle est extrêmement importante dans la Fédération de Russie, les anciennes républiques soviétiques. En France, la tuberculose en 2010, c'était à peu près 5000 cas, une incidence de 7,9, particulièrement chez l'adulte. La moyenne d'âge, ça concerne pour 50 % des patients non nationaux. Et chez les patients non nationaux, la moyenne d'âge est beaucoup plus faible. Chez les patients nationaux, la moyenne d'âge se situe autour de 50 ans, le nombre de cas pédiatriques étant assez faible. Du point de vue bactériologique, l'agent de la tuberculose est un bacille qui connaît une affinité tinctoriale, lors des manœuvres de coloration, assez spécifique qui permettent de le reconnaître assez facilement. On parle alors de bacille acido-alcoolo résistant. C'est un bacille aérobie strict, mais qui est aéro-tolérant, qui a une forme de bâtonnet. Et Mycobacterium tuberculosis, c'est l'agent de la tuberculose humaine. Il existe deux variants à partir de ce Mycobacterium tuberculosis qui sont Mycobacterium bovis qui est l'agent de la tuberculose des bovins, susceptible d'infecter l'homme, c'est 0,5 % des cas, notamment à partir des produits laitiers et qui donne surtout des formes ganglionnaires. Et Mycobacterium africanum, variété intermédiaire entre tuberculosis et bovis, qui est surtout rencontré. La particularité de cette bactérie, c'est qu'elle a une pousse lente sur des milieux spéciaux, c'est-à-un milieu assez exigeant et que ça pousse en deux, quatre semaines, quatre semaines lorsque le milieu est, lorsque le prélèvement est assez pauvre en bactéries. Mycobacterium tuberculosis est susceptible d'infecter l'ensemble des tissus de l'organisme, mais la contamination pulmonaire est significative au point de vue épidémiologique parce que c'est le principal facteur de transmission et de contagiosité. La transmission se fait par voie aérienne d'un malade contagieux à un sujet sain par l'intermédiaire de fines gouttelettes porteuses de bacilles. Ces gouttelettes sont éliminées dans l'air en parlant ou en toussant. On estime qu'un malade contagieux contamine en moyenne 10 individus par an. Cette contamination, cette transmission se fait généralement dans le cercle familial, un peu moins dans le cercle professionnel. Une fois que la bactérie a été émise par le patient porteur d'une tuberculose ouverte, on va avoir inhalation des bacilles qui vont venir se localiser au niveau des alvéoles pulmonaires. Durant la phase pré-immune, c'est-à-dire avant que l'organisme ne mette en place des mesures d'immunité adaptées, les bactéries vont être phagocytées par les macrophages qui sont présents dans les alvéoles pulmonaires. La bactérie est capable de résister à la phagocytose et de se multiplier à l'intérieur du macrophage. La multiplication de ces bactéries va créer une micro-colonie bactérienne intracellulaire, qui va lyser le macrophage et le détruire et libérer dans le milieu alvéolaire de nouvelles bactéries qui vont gagner d'autres macrophages et ainsi de suite. Ce mécanisme va aboutir à la constitution, tu sais, tu appelles un foyer primaire. Une fois que ce foyer primaire a été constitué, généralement à partir de la phase immune, où les bactéries vont gagner par voie lymphatique le ganglion régional. Il va y avoir interaction de ces bactéries avec les lymphocytes spécifiques du ganglion et les cellules lymphocytaires vont se multiplier et elles vont migrer vers le foyer primaire avec la création d'une réaction inflammatoire qu'on appelle le tubercule. Ce tubercule, ce qu'on appelle également le chancre primaire, va être à partir de ce moment-là, éventuellement visible sur la radio. Soit la réaction immunitaire permet de contrôler le complexe primaire et dans ce cas-là, la tuberculose va rester en cause malgré une augmentation de volume des ganglions régionaux, soit le complexe primaire ne peut pas être maîtrisé par ces signes immunitaires, notamment en cas de déficit immunitaire et les bactéries vont diffuser à l'ensemble de l'organisme, sans les capacités de défense de l'organisme. Cette phase immune va nécessiter de 2 à 3 semaines pour s'installer et en l'absence de réaction. La maladie va pouvoir se diffuser à l'ensemble de l'organisme, mais le plus souvent, elle est contrôlée par le système immunitaire et des dizaines d'années plus tard, à distance, une maladie tuberculeuse va pouvoir se déclarer par une nouvelle contamination, mais le plus souvent par une réinfection partielle des bacilles de la primo-infection, redevenant virulentes à la faveur d'un affaiblissement des défenses de l'organisme. Les lésions sont extensives avec une extension variable selon les situations. Dans le poumon, l'évolution aboutit à la formation de nodules et d'infiltrats qui peuvent évoluer dans les formes évoquées, vers la liquéfaction du caséum, sans élimination dans les bronches, entraînant la formation d'une ou plusieurs cavités, ou cavernes et une contamination pulmonaire de proche en proche, associé éventuellement au développement d'une atteinte extra.tu peux trouver ces formes qui possèdent une forte contagiosité.

Ce schéma résume avec des données chiffrées l'histoire naturelle de la tuberculose. Une fois la primo-infection assurée, 80 à 90 % de ces formes n'évolueront pas vers une maladie.

5 % avant 5 ans évolueront vers la tuberculose et 5 % après 10 ans.

90 % des primo-infections sont asymptomatiques, c'est-à-dire que ce que je vous ai décrit pour la phase primaire, pré-immune et immune, se traduit par aucun signe clinique. 10 % sont symptomatiques et ce sont ces formes qu'on va diagnostiquer assez facilement.

La primo-infection, c'est donc le premier contact avec le bacille et on mettra sur ce vocable l'ensemble des formes et manifestations qui se rapportent à ce premier contact. Comme je vous l'ai dit, 90 % de ces formes sont latentes ou asymptomatiques et elles vont se caractériser par un virage spontané ou isoler des réactions tuberculiniques.

Alors que ce soit l'IDR ou que ce soit les tests, dont on parlera ultérieurement. Surtout s'il n'y a pas de vaccination par le BCG ou si on a la notion d'une IDR antérieure négative.

Dans 10 % des cas, ces formes vont être patentent ou symptomatiques avec des signes généraux, d'importance variable, généralement modérés, petite fébricule, vespéral, une asthénie, une anorexie, un amaigrissement qui est la séquentialité la plus fréquente.

Il peut exister une fièvre isolée prolongée, plus rarement un érythème noueux ou une kératoconjonctivite spécifique que les ophtalmologues reconnaissent assez facilement ou sur la radiologie, on va pouvoir mettre en évidence un complexe primaire avec un champ, c'est-à-dire une opacité en grain de mil, disséminé dans une base, généralement, et une adénopathie satellite du côté du champ, c'est-à-dire qu'on va avoir une augmentation de volume au niveau de l'il, qui va traduire la présence d'une adénopathie.

Il peut exister un syndrome biologique inflammatoire, mais c'est assez peu fréquent.

Cette primo-infection peut se compliquer et s'agit souvent de complications mécaniques. Le corréginal, c'est-à-dire que l'augmentation de volume du ganglion va venir comprimer la branche locale et éventuellement le ganglion peut se liquéfier et on peut avoir une fistulisation vers la branche du ganglion, donnant une petite hémoptysie ou le corréginal, c'est-à-dire qu'on va avoir une sténose bronchique avec compression de la branche, bronchiectasie, c'est-à-dire destruction du tissu élastique de la branche qui va entraîner une dilatation de la branche et éventuellement des saignements. Ou évolution vers une tuberculose disséminée, notamment la redoutable méningite tuberculeuse et c'est particulièrement cette affection qu'on cherchait à prévenir avec l'utilisation du BCG.

Et puis la complication à distance, comme on l'a dit, qui va concerner 10 % à peu près des patients, c'est l'évolution vers une tuberculose de localisation variable mais essentiellement pulmonaire.

Dans la plupart des cas, cette primo-infection va évoluer vers la diminution de volume du champ et la calcification de celui-ci et on va assister également à une diminution de volume de l'adénopathie et des ganglions et calcification secondaire des foyers inflammatoires.

On a vu que la dissémination d'un petit nombre de bacilles pouvait entraîner dans n'importe quel tissu, organe, ne pas pouvoir être à l'origine de la reviviscence au sein de cet organe, en fonction du fléchissement, des défenses immunitaires, d'une tuberculose et on parlera notamment de tuberculose pulmonaire ou osseuse ou hépatique ou hématologique.

Donc comme je vous le disais, il y a différents tableaux cliniques possibles de cette tuberculose maladie. La voie d'entrée est pulmonaire ou digestive, mais elle est essentiellement pulmonaire dans 70 à 80 % des cas, seul on est associé.

D'autres localisations cliniques sont isolées ou associées à cette tuberculose pulmonaire qui sont les tuberculoses ganglionnaires, les tuberculoses uro-génitales, ostéo-articulaires, cérébrales, méningées, hépatiques, cutanées voir mammaires, toutes sortes de localisations ont été décrites dans le cadre de cette tuberculose.

Au point de vue clinique, la tuberculose pulmonaire, son diagnostic est assez polymorphe. En fait, on va voir que cette tuberculose peut donner l'ensemble de la sémiologie broncho-pulmonaire mais que l'examen le plus rentable dans le cadre de la tuberculose pulmonaire, c'est surtout l'examen radiologique systématique.

Parfois, le mode d'entrée, c'est une manifestation aiguë, le plus souvent, il s'agit d'un début subaigu progressif où les manifestations vont s'installer progressivement de manière insidieuse.

La présentation clinique aiguë, je vous rappelle, n'est pas la plus fréquente et s'il s'agit d'un syndrome infectieux broncho-pulmonaire aigu, avec un certain pseudo-grippe, une bronchite subaiguë, souvent avec des manifestations prodromiques, une éruption qui traîne ou des signes qui sont à court terme et cela malgré des traitements antibiotiques à large spectre, très bien conduits.

Plus rarement, les signes d'appel peuvent être une hémoptysie d'importance variable, isolée ou révélant qui va amener à réaliser des explorations pulmonaires et permettre le diagnostic. Ça peut être une plénésie à l'ecclaire, ces plénésies à l'ecclaire sont d'importance variable, généralement, elles sont d'installation subaiguë, elles sont rarement d'installation aiguë, rarement brutale, et elles sont généralement à l'ecclaire, c'est-à-dire sans manifestation hémorragique et on pourra mettre en évidence surtout une formule lymphocytaire.

Il est exceptionnel d'observer des insuffisances respiratoires aiguës qui dénotent généralement une atteinte diffuse du poumon sous la forme d'une milliaire, c'est-à-dire que dans le poumon, on va trouver disséminé à l'ensemble du poumon des petits tubercules dans l'ensemble du poumon qui vont durer une insuffisance respiratoire. Et généralement, celle-ci, cette insuffisance respiratoire est extrêmement fébrile.

Et cette milliaire, cette dissémination milliaire de la tuberculose pulmonaire peut également être associée à une dissémination milliaire dans d'autres organes.

La présentation clinique habituelle de la tuberculose pulmonaire est généralement un début progressif avec une toux chronique, insistante, une expectoration chronique avec des signes qui d'appel de tuberculisation, c'est-à-dire dans un contexte d'altération progressive de l'état général avec asthénie, anorexie, amaigrissement, fébricule sub nocturne et tendu sur plusieurs semaines ou plusieurs mois. Et cela amène le patient à consulter et on retrouve généralement la notion d'une installation progressive.partie dorsale et au niveau notamment du du segment de folleur, un segment qui est le segment supérieur de la du du lobe inférieur du poumon. Généralement ces lésions sont d'aspect flou, uni ou bilatérales disposées de manière totalement anarchique et on peut y trouver également des séquelles d'anciennes lésions plus denses, souvent calcifiées avec des lésions de fibrose qui vont parfois compliquer le diagnostic. Vous avez là sur ces radios quelques éléments constitutifs de la tuberculose d'une radiologie de la tuberculose, vous avez donc position supérieure un infiltrat et on peut se poser la question effectivement une petite clarté cerclée au milieu serait une caverne. Cette clarté cerclée, on la voit mieux dans cette forme qui est quasi pulmonique, c'est-à-dire qu'on a une atteinte du lobe supérieur avec une rétraction de celui-ci et au sein de cette clarté ou au sein de cette opacité rétractée, vous avez une clarté cerclée qui est donc une caverne tuberculeuse. Cette image avec sa localisation est très très évocatrice de la tuberculose. Généralement il s'agit de forme où on retrouve du gaz dans les expectorations. On a ici une association avec des formes d'une caverne ici, un infiltrat, des nodules et ici une forme infiltrative, une rétractation et une élévation du pulmonary. Le diagnostic donc il est évoqué sur la radiologie simple ou la tomodensitométrie qui permet de mieux visualiser le poumon ou le parenchyme. La recherche d'un contage familial ou socioprofessionnel éventuel, c'est le rôle également du centre de lutte anti-tuberculeuse qui va recevoir la déclaration obligatoire de ces tuberculos. Les antécédents personnels tuberculeux ou le statut vis-à-vis du BCG, l'IDR, réaction cutanée à la tuberculine est généralement positive sauf chez les immunodéprimés, mais elle n'est généralement pas réalisée dans ce contexte. Certaines techniques d'imagerie moderne peuvent aider en cas de diagnostic difficile. Le diagnostic de la tuberculose maladie repose donc sur la mise en évidence sur un matériel de la bactérie. C'est un examen qui est peu sensible mais qui est essentiel pour permettre un diagnostic rapide. Cet examen direct peut être sensibilisé par des techniques spéciales, détection d'antigène ou PCR qui permet d'avoir un résultat en une journée. Les cultures sont plus sensibles que l'examen direct mais elles se font sur milieu solide ou sur milieu liquide mais elles supposent quand même un délai qui peut aller jusqu'à quatre semaines. Les cultures en milieu liquide permettent de raccourcir le délai permettant l'utilisation de tests génétiques qui vont permettre de révéler plus rapidement le diagnostic et le nom du bacille. L'avantage de la culture, c'est qu'elle va permettre de réaliser un antibiogramme, un biogramme qui est obligatoire en phase liquide ou en phase solide selon la technique du laboratoire parce que cet antibiogramme va orienter la thérapeutique et définir la durée de la thérapeutique et la qualité des molécules auxquelles on va avoir recours. Il est possible actuellement de dès le diagnostic de savoir s'il s'agit d'une souche résistante par des techniques de PCR rapide et cela est essentiel pour traiter efficacement le patient dès le diagnostic. L'une des difficultés comme vous l'avez vu, c'est d'essayer de définir parmi les 90 % parmi les patients qui ont été en contact avec la tuberculose, les 10 % en gros de patients qui vont développer une tuberculose maladie. L'intradermo réaction est une technique difficile au point de vue réalisation pratique. Le résultat est souvent influencé par la réalisation du BCG, il manque de spécificité dans certaines populations et notamment les populations où on observe le plus de tuberculose et on sait que ça ne manque de sensibilité chez les immunodéprimés. Le test de libération de l'interféron ou test IGRA, c'est un test il y en a deux types actuellement, le test quantiferon ou le test Quanti Spot sont des antigènes spécifiques de la tuberculose de mycobactérium tuberculosis et apparemment ce test n'est pas parasité par la réalisation du BCG antérieur. Donc la spécificité de ce test est bien meilleure en cas de tuberculose latente. Les indications du test IGRA qui prend peu à peu le pas sur l'IDR, c'est une enquête autour d'un cas de tuberculose pulmonaire, avant de débuter un traitement immunosuppresseur, notamment pour la présence du TNF par les anti TNF, parce que le TNF et l'acide qui s'oppose à la prolifération du bacille et permet la formation d'un granulome. à l'embauche des professionnels de santé, chez les enfants migrants de moins de 15 ans lorsqu'ils viennent dans un pays à forte prévalence de tuberculose et chez le patient VIH pour rechercher une tuberculose latente. Ceci peut être une aide au diagnostic pour les tuberculoses extrapulmonaires de l'enfant et un diagnostic difficile. Le traitement médicamenteux de la tuberculose est généralement dans les formes sensibles standard, viser et extrêmement efficace. Il repose généralement sur l'utilisation de quatre molécules principalement qui sont la rifampicine, disoniazide, l'éthanbutol et le pyrazinamide. L'isoniazide, l'éthanbutol et le pyrazinamide ne sont quasiment utilisés que dans les infections à mycobactéries. Chaque molécule connaît une toxicité, la rifampicine, toxicité hépatique, l'isoniazide, toxicité hépatique et nerveuse. L'éthanbutol, une toxicité hépatique mais également oculaire, ce qui nécessite la recherche systématique d'une altération oculaire qui viendrait contre-indiquer l'utilisation de cette molécule et le pyrazinamide qui a une toxicité hépatique également. La pyrazinamide a également une propension à induire des méningites allergiques. Le schéma habituel va comprendre une association de ces différentes molécules à des posologies qui sont généralement standardisées qu'on pourrait adapter éventuellement selon la patient en fonction de l'importance de son métabolisme. La durée habituelle est de 6 mois et on associe pendant les quatre les deux premiers mois, la rifampicine, l'isoniazide, l'éthanbutol et le pyrazinamide. Puis pendant 4 mois, son seul médicament, la rifampicine et le NHS. Ces durées sont des durées qui ont été établies pour les formes extra neurologiques puisque les formes neurologiques, elles nécessitent un traitement prolongé de oui de 12 mois. La moindre difficulté à utiliser l'une de ces molécules va induire un allongement de la thérapeutique et le recours éventuellement à des antituberculeux de deuxième zone, comme les aminosides, l'échinolone et d'autres molécules d'utilisation beaucoup moins habituelle. La tuberculose pulmonaire et qui nous occupe va nécessiter dans sa forme contagieuse, un isolement prophylactique qui ne concerne que les tuberculoses pulmonaires avec examen direct positif. C'est-à-dire que on est capable de mettre en évidence sur le premier crachat sur le crachat les bacilles acido-alcoolo-résistants dès la coloration. Cet isolement ne concerne pas les autres formes de tuberculose, ils sont considérés comme des tuberculoses fermées. Il s'agit d'un isolement R mais également gouttelettes et il nécessite un masque de protection des voies aériennes et personnel et des visites. Le patient porte contapour les dépisteurs qui ont été complètement en charge sachant que l'on doit éviter le recours à des explorations invasives qui vont nécessiter un contact prolongé, une proximité prolongée comme un examen oftalmologique qui n'est jamais urgent et enfin une fibroscopie bronchique qui ne doit être réalisée que si les prélèvements l'examen n'était pas négatif sont à l'écran. L'isolement prophylactique dure généralement 15 jours ou 3 semaines et il est levé lorsque classiquement trois examens directs et crachats sont négatifs. Il y a certaines adaptations possibles. Par contre, il est restrictif et beaucoup plus long en cas de BK résistant et on attendra une négativation des cultures. Et cela va nécessiter des chambres d'isolement spécifiques dans les centres hospitaliers et plus généralement comme celui de la Croix-Rousse où on peut maintenir ces chambres en pression négative. La problématique actuelle de la tuberculose, c'est le développement des souches de BK résistantes. On parle de souches MDR lorsque cette souche présente au moins une résistance à l'INH ou la rifampicine. On parle de souches XDR lorsque les souches sont résistantes à l'isoniazide, à la rifampicine et qu'elles présentent des résistances vis-à-vis des quinolones et des médicaments injectables. La prise en charge de ces tuberculoses est extrêmement difficile et onéreuse. Pour mémoire avec l'aide de l'OMS, il est possible de traiter un patient africain qui présente une tuberculose sensible pour 10 dollars. Une tuberculose résistante va nécessiter des traitements onéreux, toxiques, beaucoup moins actifs que l'on va devoir de manière prolongée avec un risque finalement d'échappement à la thérapeutique par l'attitude du patient et le prix oscillant entre 2000 et 2500 dollars pour le traitement complet de cette tuberculose. Les enjeux et actuellement beaucoup d'équipes travaillent actuellement sur le développement de nouvelles molécules. Certaines semblent prometteuses dont laisse apparaître des toxicités et qui vont limiter leur emploi. Donc dès le traitement, dès le diagnostic, on va s'inquiéter des risques de tuberculose. On va rechercher donc des facteurs de risque de mutidistance. C'est une rechute après un traitement incomplet ou inadéquat, bien que le patient n'a pas été très observant et qu'il ait échappé à la thérapeutique. Une rechute après deux traitements complets bien conduits avec surveillance de la cinétique et des pharmacocinétiques des médicaments. Un échec du traitement avec un frotti et des cultures qui restent positives après 5 mois de traitement. Un contact avec un cas documenté de multidirésistance ou la provenance ou le séjour dans un milieu à risque de multidirésistance, c'est notamment le cas des patients qui viennent de gérontologie, de l'ex Union Soviétique et qui ont séjourné en prison ou qui ont été toxicomanes. Quel est le rôle infirmier dans cette situation ? Ça va être donc d'expliquer la nécessité de l'isolement et pour cela il me semble nécessaire. Cela concerne également les familles puisque les familles voudront visiter, rendre visite aux patients et on devra leur imposer des mesures de prophylaxie qui devront être bien comprises et notamment on devra leur apprendre à bien gérer les matériels de protection. Il faudra gérer le volume des visites quand cela est nécessaire et il peut arriver des situations où l'on peut avoir des visites extrêmement nombreuses et il est impératif de limiter le nombre de visites pour diminuer le risque de contamination croisée. Il faut connaître les différents matériels de protection de transmission aérienne et ne pas mettre un masque de protection chirurgicale pour rentrer dans la chambre, mais bien un matériel de type FFP2. FFP1 ou FFP2. Sachant que le matériel de type FFP1 fuit à peu près 80 % de l'air entrant mais présente comme même un taux de fuite vraiment important, ce que ne connaît pas le masque de type FFP2. Il faudra donc expliquer la thérapeutique et l'importance de la prise et les modalités de la prise, sachant que la thérapeutique est généralement de 6 mois en une prise par jour à 1000 euros, deux heures en général. Cela est motivé par le fait que la pousse du la bactérie et que il y a généralement une division par jour et qu'il n'est donc pas nécessaire de donner plus de prises. Il faut rechercher donc les marqueurs de prise effective comme une coloration orangée des urines, la sueur, éventuellement en avertir le patient qui le remarquer et vous en parlera éventuellement des maturités. Il faudra rechercher et gérer les troubles digestifs induits par la prise alimentaire et peut-être adapter en fonction de cela l'horaire de prise, introduire des médicaments et chimétiques, sachant que comme vous l'avez vu, une mauvaise prise du traitement TB, c'est un facteur qui risque de générer l'apparition de résistance.