Nous allons maintenant clore cette partie sur les antitrombotiques et médicaments des troubles de l'hémostase avec une dernière partie sur les facteurs de la coagulation.

Les facteurs de la coagulation sont des médicaments d'origine humaine ou recombinante. Lorsqu'ils sont produits à partir de plasma de donneur humain, ils ont le statut de médicaments dérivés du sang, qu'on appelle souvent MDS. Suite à différents drames sanitaires, ils font l'objet d'une procédure de traçabilité renforcée qui permet d'identifier pour chaque administration le lot dont est issu le médicament. Chaque administration ainsi tracée permet si besoin de remonter jusqu'à la source.

Plus récemment, des analogues recombinants produits par génie génétique ont été mis sur le marché. En théorie, ils ne sont pas soumis aux mêmes exigences réglementaires de traçabilité, même si en pratique, celle-ci est assurée notamment dans un souci de pharmacovigilance.

Les indications de ces facteurs de la coagulation sont des situations d'urgence, des chirurgies programmées ou bien des traitements substitutifs en cas de déficit en facteur de la coagulation.

Vous voyez dans ce tableau une liste non exhaustive des spécialités qui contiennent un ou plusieurs facteurs de la coagulation. En gras, les facteurs 8 et 9 appelés facteurs anti-hémophiliques sont utilisés en cas d'hémophilie A ou B respectivement, qui sont les déficits en facteur de la coagulation les plus fréquents. D'autres troubles de la coagulation surviennent beaucoup plus rarement lorsque d'autres facteurs sont déficitaires ou non fonctionnels, c'est le cas des facteurs 1 ou fibrinogène, des facteurs 11 et 13 par exemple.

Notons également la présence dans ce tableau d'un autre médicament important, le PPSB qui associe les quatre facteurs de la coagulation qui sont vitamine K dépendants, le facteur 2, le facteur 7, le facteur 9 et le 10. Comme nous l'avons vu dans un cours précédent, ces facteurs sont administrés en cas de surdosage en AVK avec une hémorragie importante associée ou lorsque l'effet du traitement AVK doit être renversé très rapidement et que la vitamine K n'est pas suffisante.

[image: Université Grenoble Alpes

]

PHARMACOLOGIE

DES AOD

RESUME

Les anticoagulants oraux directs (AOD) comprennent le dabigatran, inhibiteur de la thrombine (anti-IIa), et les inhibiteurs directs du facteur Xa : rivaroxaban, apixaban. Administrés par voie orale comme les AVK, les AOD s’en distinguent par leur action rapide, leur moindre interaction médicamenteuse et alimentaire, et l’absence de surveillance biologique systématique. Ils sont utilisés dans la prévention des thromboses veineuses après chirurgie orthopédique majeure, dans la prévention des événements thromboemboliques liés à la fibrillation atriale non valvulaire, ainsi que dans le traitement curatif et la prévention des récidives de la maladie thromboembolique veineuse. Leur pharmacocinétique est caractérisée par une demi-vie courte (5 à 14 heures), une élimination partiellement rénale, exposant à un risque d’accumulation en cas d’insuffisance rénale. Leur effet est dose-dépendant, et les tests standards d’hémostase sont inadaptés à leur suivi, bien que des dosages spécifiques existent en cas d’hémorragie grave. Dans cette situation, un antidote spécifique est disponible pour le dabigatran (idarucizumab), tandis que l’andexanet alfa, antidote des anti-Xa, bénéficie d’une AMM conditionnelle pour usage hospitalier. Une attention particulière est requise chez les patients âgés, de faible poids ou insuffisants rénaux, chez qui une adaptation posologique peut être nécessaire.

Dr Joey Fournier Pharmacologie Clinique Université Grenoble Alpes CHU Grenoble Alpes

Version aout 2025

Pharmacologie des AOD

TABLE DES MATIERES

Résumé 1

Introduction 3

Médicament 3

Bibliographie 4

2

Pharmacologie des AVK

INTRODUCTION

Physiologie

Voir Pharmacologie des héparines

Principaux médicaments | Classification

Tableau 1. Principaux anticoagulants oraux directs

DCI Spécialité Classe Dabigatran Pradaxa Anti-IIa Rivaroxaban Xarelto

Anti-Xa Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana L’édoxaban a obtenu une AMM européenne, mais n’est pas commercialisé en France à ce jour.

MEDICAMENT

Mécanisme d’action

Les anticoagulants oraux directs (AOD) se divisent en deux classes selon leur mécanisme d’action : les inhibiteurs directs du facteur Xa – rivaroxaban, apixaban, édoxaban – et les inhibiteurs directs de la thrombine, représentés par le dabigatran.

Comme les AVK, les AOD sont administrés par voie orale. En revanche, leur action rapide permet une utilisation immédiate, sans nécessiter de chevauchement avec un autre anticoagulant. Ils présentent moins d’interactions médicamenteuses et alimentaires que les AVK et ne nécessitent pas de surveillance biologique systématique.

Effets utiles en clinique

Les AOD sont indiqués dans plusieurs situations cliniques :

• Prévention de la thrombose veineuse profonde (TVP) après chirurgie orthopédique majeure (prothèse totale de hanche ou de genou), • Prévention des complications thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (la fibrillation atriale valvulaire ne fait pas partie des indications des AOD), • Traitement curatif de la maladie thromboembolique veineuse (TVP et embolie pulmonaire), ainsi que la prévention des récidives.

Pharmacocinétique | Pharmacodynamie

Les AOD ont une demi-vie relativement courte, généralement comprise entre 5 et 14 heures, justifiant une prise biquotidienne pour le dabigatran et l’apixaban.

Le dabigatran est administré sous forme de prodrogue (inactive), transformée en principe actif au niveau hépatique et plasmatique.

Les inhibiteurs du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban) ont un métabolisme hépatique partiel, notamment via le cytochrome P450, les exposant à des interactions médicamenteuses potentielles.

Tous les AOD ont une part d’élimination rénale, avec des précautions à prendre en cas d’insuffisance rénale (risque d’accumulation).

3

Pharmacologie des AOD

L’effet anticoagulant des AOD est dose-dépendant. Les tests d’hémostase de routine (TP, TCA, INR) ne permettent pas d’évaluer leur activité. Ils ne nécessitent donc pas de surveillance biologique systématique, mais en cas d’hémorragie ou de suspicion de surdosage, des dosages spécifiques peuvent être réalisés :

• pour le dabigatran : test Hemoclot thrombin inhibitor, • pour les inhibiteurs du facteur Xa : dosage de l’activité anti-Xa spécifique.

Effets indésirables

Comme tous les anticoagulants, les AOD exposent principalement à un risque hémorragique, qui constitue leur principal effet indésirable. En cas d’hémorragie grave, une prise en charge spécifique peut être nécessaire :

• Pour le dabigatran, un antidote spécifique est disponible : idarucizumab, un fragment d’anticorps monoclonal humanisé qui se fixe au dabigatran et neutralise rapidement son effet anticoagulant.

• Pour les inhibiteurs du facteur Xa (apixaban, rivaroxaban), l’antidote andexanet alfa a obtenu une AMM conditionnelle pour un usage hospitalier, bien que son accessibilité reste limitée en pratique.

• Le recours aux concentrés de complexes prothrombiniques (PPSB) peut également être envisagé.

En dehors des risques hémorragiques, les AOD peuvent provoquer des effets indésirables digestifs, tels que des nausées, diarrhées, ou douleur abdominale. Des perturbations du bilan hépatique ont également été rapportées, bien que rares.

Situations à risque

Certaines situations cliniques justifient une adaptation posologique ou peuvent représenter des contre-indications :

• Poids inférieur à 50 kg, • Sujet âgé, • Insuffisance rénale, du fait du risque d’accumulation.

BIBLIOGRAPHIE

• https://pharmacomedicale.org • Cours du Pr Matthieu Roustit – Modes d’action des médicaments • Rapport d’évaluation des médicaments anticoagulants oraux – Commission de la Transparence • Pharmacologie cardiovasculaire et respiratoire (2 edition), Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique (SFPT), Collège National de Pharmacologie Médicale (CNPM) • Goodman & Gilman’s, The pharmacological basis of therapeutics (13 th edition) • 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): Developed by the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO), 10.1093/eurheartj/ehae176

4

ARLAUD G. (IFPS Privas) + J. Burnichon (IFSI CHAL)

GUIDE D’APPRENTISSAGE UE 2.11 Semestre 3

UE 2.11 : « Pharmacologie & thérapeutique »

Compétence 4 : « Mettre en œuvre des actions à visée

diagnostique et thérapeutique »

[image: schéma représentant la région Rhône-Alpes avec des éléments textuels indiquant ses régions et ses principaux éléments économiques.

]

Groupe de travail Interifsi : 14/05/2024 PRE REQUIS :

• UE 2.11 S1 - UE 2.1 S1, UE 2.2 S1 (cellule, système immunitaire et physiologie des systèmes

cardio-vasculaire et endocrinien) - UE 2.10 (précautions standards et complémentaires) - Stages S1 et S2

Objectifs de l’UE 2.11 S3

• Repérer les familles thérapeutiques, leurs moyens d’action et leurs interactions

• Expliciter les risques et dangers des interactions médicamenteuses

• Citer les précautions de la médication pour des populations spécifiques

L’étudiant sera capable de :

• comprendre et argumenter la stratégie thérapeutique mise en place.

• connaitre et savoir mettre en œuvre la surveillance clinique et paraclinique qui

en découle.

Objectifs Généraux : pour chacune des classes thérapeutiques

• Connaître les principales indications et contre-indications (= savoir ce que je donne et

pourquoi)

• Connaître les effets attendus (= savoir si le traitement est efficace)

• Connaître les effets indésirables (= savoir évaluer la tolérance du patient à la

thérapeutiques)

• Connaître les modalités de prise, les surveillances particulières (= pouvoir donner des

conseils adaptés pour favoriser la bonne observance)

ARLAUD G. (IFPS Privas) + J. Burnichon (IFSI CHAL)

PHARMACOLOGIE CARDIO VASCULAIRE

Les anti thrombotiques et médicaments de l’hémostase

Objectifs :

• Comprendre la physiologie de l’hémostase et faire le lien avec le mode d’action des

médicaments. - Associer chaque anti thrombotique à la phase de l’hémostase correspondante - Connaître les examens biologiques de surveillance des antithrombotiques et comprendre le

résultat - Connaitre les avantages et inconvénients des anticoagulants oraux directs - Connaître l’antidote du médicament s’il en possède un - Savoir mettre en œuvre un relais Héparines-AVK - Enoncer les conseils et précautions en lien avec le traitement AVK

Les médicaments de la sphère cardiaque

Objectifs :

• Comprendre le système rénine-angiotensine - Comprendre les objectifs et mode d’action des différentes familles de la sphère cardiaque - Connaître les différentes familles d’antihypertenseurs - Connaître les différentes familles utilisées dans le traitement de l’Insuffisance cardiaque

chronique et de l’Insuffisance cardiaque Aigue (analeptiques) - Connaître les principales statines

MEDICAMENTS ANTI-INFECTIEUX

Les anti-infectieux

Objectifs

• Identifier les différentes familles des anti-infectieux - Connaitre les objectifs et les modes d’action des anti-infectieux

ARLAUD G. (IFPS Privas) + J. Burnichon (IFSI CHAL)

• Connaitre le rôle des anti-infectieux et les interactions avec l’organisme et les agents

pathogènes - Comprendre et définir les notions de :

o Défense immunitaire, pouvoir pathogène o Résistance aux traitements o Spectre, toxicité, intolérance, allergie - Comprendre les associations de thérapeutiques (bi-thérapie, tri-thérapie…)

Les anti-infectieux : les antibiotiques

Objectifs

• Identifier les 4 modes d’actions des antibiotiques et en comprendre les 3 principaux - Comprendre les indications des associations d’antibiotiques - Connaitre les différentes familles d’antibiotique - Définir bactériostase et bactériocidie - Comprendre et appliquer le bon usage des antibiotiques - Identifier, comprendre le rôle des examens microbiologiques et biologiques de l’infection et

interpréter leurs résultats : connaitre la surveillance clinique et biologiques des traitements. - Connaître les effets indésirables communs aux antibiotiques et les effets indésirables

spécifiques de certaines familles - Différencier effet indésirable et allergie aux antibiotiques - Comprendre les résistances bactériennes

o Naturelle, acquise, multi résistance, risque d’impasse thérapeutique

• Faire le lien entre consommation d’antibiotique et résistance bactérienne - Connaitre les mesures simples permettant de lutter contre les résistances aux antibiotiques

Les anti-infectieux : les antituberculeux

Objectifs

• Connaitre et identifier la tuberculose maladie - Comprendre le schéma de traitement de la tuberculose - Comprendre et connaitre la surveillance clinique et biologique des traitements - Participer à l’éducation des patients bénéficiant d’un traitement antituberculeux. - Comprendre l’intérêt d’un test tuberculinique

ARLAUD G. (IFPS Privas) + J. Burnichon (IFSI CHAL)

Les anti-infectieux : les antifongiques

Objectifs

• Connaitre la notion d’infection fongique invasive et la spécificité des patients touchés. - Connaitre le mécanisme d’action des antifongiques - Connaître les surveillances spécifiques - Connaitre les principales infections fongiques - Connaitre les 2 toxicités cliniques communes aux antifongiques azolés

Les anti-infectieux : les antirétroviraux

Objectifs

• Comprendre les objectifs individuels et collectifs du traitement antirétroviral - Comprendre l’importance d’une observation médicamenteuse rigoureuse - Citer les conseils et recommandations aux patients concernant le traitement antirétroviral

Les anti-infectieux : les antiviraux

Objectifs :

• Comprendre l’objectif du traitement par antiviraux - Repérer les mécanismes d’action des antiviraux

Les vaccins

Objectifs :

• Expliquer l’intérêt de la vaccination et identifier son principe - Expliquer la différence entre vaccins inertes et vivants atténués - Citer les vaccinations obligatoires et recommandées chez l’enfant, l’adulte et les

professionnels de santé - Citer les indications vaccinales, effets indésirables et contre-indication - Connaître les conseils et recommandations aux patients concernant leur vaccination.

ARLAUD G. (IFPS Privas) + J. Burnichon (IFSI CHAL)

DIABETE ET THYROIDE

Les traitements des dysthyroïdies

Objectifs

• Connaitre la physiopathologie de la thyroïde, le rôle des hormones thyroïdiennes - Différencier les symptômes et conséquences de l’hypo et de l’hyperthyroïdie - Connaître les objectifs et modes d’action des médicaments de la thyroïde - Connaître la surveillance clinique et biologique des traitements des dysthyroïdies

Les antidiabétiques

Objectifs

• Comprendre la physiopathologie du diabète, les mécanismes et les conséquences de l’hypo

et de l’hyperglycémie - Connaître les différentes familles d’antidiabétiques - Connaître les objectifs et modes d’action des antidiabétiques - Comprendre l’action de l’insuline - Connaître la surveillance clinique et biologique des traitements du diabète - Connaître les conseils à donner aux patients diabétiques - Savoir agir en cas d’hypoglycémie, d’hyperglycémie

Organisation E-Learning UE 2.11 S3

M. Roustit (pharmacien)

Pharmacologie cardiovasculaire – Antithrombotiques & Médicaments de l’hémostase

• Introduction - Antiagrégants plaquettaires - Anticoagulants – Héparine - Anticoagulants – AVK - Anticoagulants Oraux Directs - Thrombolytiques - Facteurs de la coagulation

ARLAUD G. (IFPS Privas) + J. Burnichon (IFSI CHAL)

Pharmacologie cardiovasculaire – Médicaments de la sphère cardiaque

• Introduction - Médicaments du système Rénine Angiotensine Aldostérone - Diurétiques - Bétabloquants - Inhibiteurs calciques - Dérivés nitrés - Antiaryhtmiques - Autres médicaments de la sphère cardiaque - Hypolipémiants Médicaments Anti-infectieux

• Anti-infectieux : Introduction

• Antibiotiques :

o Mécanismes d’action des Antibiotiques o Inhibiteurs de la synthèse de la paroi o Inhibiteurs de la synthèse protéique o Antibiotiques agissants avec l’ADN bactérien o Surveillance et suivi d’un traitement antibiotique o Résistance aux antibiotiques - Les Antituberculeux - Antifongiques - Antiviraux - Antirétroviraux :

o Généralités et mécanismes d’action des antirétroviraux o Instauration et suivi du traitement antirétroviral

• Vaccins Diabète & Thyroïde

• Antidiabétiques :

o Introduction o Insuline o Médicaments potentialisant les incrétines o Sulfamides hypoglycémiants o Biguanides o Autres antidiabétiques oraux

• Traitements des dysthyroïdies

ARLAUD G. (IFPS Privas) + J. Burnichon (IFSI CHAL)

UE 2.8 : antithrombotiques,

sphère cardiaque,

statines (AVC, SCA, EP , TVP…)

UE 4.2 : refus de

UE 4.6 : ETP des traitements long

traitement… (ttt longs, avec des EI

lourds)

(ARV, AVK. Antidiabétiques…)

UE 2.11 S3

UE 2.5 : anti- infectieux (VIH,

UE 1.2 : santé publique lutte contre les fake

grippe, endocardite, vaccination…)

news (vaccination…)

Voyons maintenant la dernière famille d'antithrombotiques, les thrombolytiques également appelés fibrinolytiques.

Les thrombolytiques sont des médicaments destinés à détruire le thrombus de fibrine en activant la fibrinolyse. Ils stimulent ainsi la biotransformation du plasminogène en plasmine qui comme nous l'avons vu en introduction va lyser la fibrine et entraîner la dissolution du thrombus.

Ce sont des traitements d'urgence indiqués à la phase aiguë des accidents thromboemboliques récents comme l'infarctus du myocarde, l'AVC ischémique ou les embolies pulmonaires massives. Certains thrombolytiques sont également indiqués pour restaurer la perméabilité des cathéters veineux en cas d'obstruction par un thrombus.

Les thrombolytiques sont des médicaments réservés à l'usage hospitalier. Il en existe actuellement quatre disponibles sur le marché.

Notons que la streptokinase, très immunogène, c'est-à-dire qu'elle induit la formation d'anticorps anti-streptokinase qui vont atténuer l'efficacité du médicament et qui vont également accroître le risque de réaction allergique, et donc cette streptokinase immunogène a été supprimée du marché en 2015.

Deux mots sur l'administration des thrombolytiques, elle se fait le plus souvent par voie intraveineuse, parfois directement au site de la thrombose.

En raison d'un risque important d'incompatibilité physico-chimique avec de nombreux médicaments, les thrombolytiques ne doivent pas être mélangés à d'autres produits, y compris les héparines, que ce soit dans le même flacon ou dans le même cathéter.

Les schémas d'administration sont variés, mais dans tous les cas, le principal facteur de succès du traitement sera son instauration précoce, c'est-à-dire dans les quelques heures qui suivent les premiers symptômes. Par exemple, dans l'AVC ischémique, l'altéplase doit être administrée impérativement dans les 4 heures et demi qui suivent les premiers signes et elle sera encore plus efficace si elle est administrée dans les 3 premières heures.

Bien évidemment, le principal effet indésirable des thrombolytiques est lié à leur puissante effet antithrombotique et ce sera donc les hémorragies. On observe ainsi très fréquemment des saignements au niveau de vaisseaux endommagés, ça provoque des hématomes, des hémorragies au niveau du site d'injection, au niveau du site de ponction, au niveau des cathéters par exemple. Les hémorragies intracrâniennes sont quant à elles le principal effet indésirable grave. Il faut bien sûr écarter une cause hémorragique lors d'un AVC avant de traiter par antithrombotique.

Plus globalement, tout risque hémorragique élevé représente une contre-indication à l'usage des thrombolytiques. C'est le cas par exemple des ulcères gastro-duodénaux non cicatrisés, des antécédents ou d'une suspicion d'hémorragie intracrânienne, d'une hypertension artérielle sévère non contrôlée et cetera.

L'hypersensibilité est un autre effet indésirable qui est maintenant beaucoup plus rarement observé depuis le retrait du marché de la streptokinase.

L'objectif de la surveillance biologique est de garantir une thrombolyse suffisante pour éviter la retrombose, tout en limitant le risque hémorragique. On se base pour cela généralement sur le dosage du fibrinogène et sur le temps de céphaline avec activateur ou le TCA pendant le traitement.

Selon les médicaments et les indications, plusieurs schémas peuvent être envisagés pour reprendre un relais par héparine et éviter la retrombose. On se base alors sur le TCA.

À noter, les prélèvements doivent être acheminés très rapidement au laboratoire.

La surveillance clinique consiste quant à elle à surveiller les signes d'hémorragie. Et on surveillera également d'éventuels signes d'hémorragie au point d'injection, il faudra aussi surveiller la pression artérielle, le rythme cardiaque. En effet, la thrombolyse peut entraîner dans certaines situations une chute brutale de la pression artérielle ou des arythmies.

En cas d'accident hémorragique sous thrombolytique, on peut recourir à des antifibrinolytiques qui sont des traitements comme l'acide tranexamique indiqués dans ce type d'hémorragie.